肝纖維化是如何引起的

　　一、發病原因

　　任何原因如肝炎病毒、血吸蟲病、酒精、藥物及毒物等長期持續損害肝臟，都將導致肝纖維化形成，所以肝纖維化的病因是多樣的、復雜的。

　　二、發病機制

　　肝纖維化形成過程已趨明朗，其形成過程與血清生化有關，大致可分為慢性肝損害，細胞因子網絡失調和細胞外間質代謝異常3個環節。

　　1.致病因子持續作用 各種致病因子的作用方式大致可分為：

　　(1)致病因子作為抗原，如乙肝病毒(HBV)、丙肝病毒(HCV)、曼氏和日本血吸蟲卵分泌的可溶性抗原(SEA)物質，均主要通過免疫反應而造成肝損害。

　　(2)直接作用于肝細胞致肝損害，如四氯化碳。

　　(3)二者兼之的某些藥物與毒物。肝細胞損害與炎癥反應均是肝組織對致病因子的應答反應。但炎癥反應、肝細胞再生與修復實為抗損傷反應，通常按壞死→炎癥→纖維增生的模式進行。現認為肝臟的炎癥(慢性肝損傷)在啟動肝纖維化形成過程中起核心作用。

　　2.細胞因子網絡失調 近年來人們將免疫效應細胞和相關的細胞如成纖維細胞和內皮細胞產生的、具有傳遞不同細胞與組織之間相互作用的激素樣蛋白統稱細胞因子(包括淋巴因子及單核因子)或稱肽類調節因子。各種細胞因子除具有多種生物活性外，彼此之間還有誘生、受體調節及生物學效應上的相互作用，從而構成一個關系復雜的細胞因子網絡。經研究已知細胞因子參與肝纖維化形成的調節，一旦細胞因子網絡失調，在肝纖維化形成中必然起重要作用。

　　3.細胞外間質代謝異?！「渭毎軗p后，導致某細胞因子過度表達、如轉化生長因子-β1(TGF-β1)、TNF-ɑ、白細胞介素(IL-I)、克隆刺因子(CSFS)、血小板衍生的生長因子(PDGF)等。另外某些細胞因子表達低下，如γ-干擾素(IFN-γ)等，結果引起貯脂細胞的激活，轉化成為肌纖維樣細胞，促進細胞外間質的合成、分泌和沉積的增加，降解減少，從而致纖維化的形成。

　　貯脂細胞(lipocyte)是一種存在于肝竇周圍的細胞，在正常肝臟中，貯脂細胞的主要功能是貯存及代謝視黃醇。在肝纖維化形成過程中，貯脂細胞是細胞外問質成分(除V型膠原外)的主要來源，不僅合成分泌膠原，還合成與分泌其他的非膠原性細胞外間質成分。而庫普弗細胞、肝細胞、竇內皮細胞、成纖維細胞、小膽管上皮細胞不是合成間質的主要細胞。

　　膠原蛋白在體內細胞以纖維形式存在，約占人體蛋白總量的1/3，在肝內占蛋白總量的2%～10%，當肝纖維化時，膠原蛋白可增加到50%左右，而且各型膠原均可增加，主要是Ⅰ和Ⅲ型膠原，早期以Ⅲ型膠原增加為主，晚期以Ⅰ型膠原占優勢。在慢性肝病時，由于致病因素作用，使合成前膠原的細胞核DNA分子上特異性阻抑蛋白脫落，將合成前膠原蛋白的遺傳信息轉錄到mRNA分子，mRNA進入細胞質，在粗面內質網蛋白庫上通過相應的mRNA翻譯合成前ɑ-肽鍵，經羥化、糖基化和三條肽鍵擰成螺旋狀前膠原，從細胞內經微管分泌到細胞外基質中，再經裂解、氧化、縮合和交聯而成膠原纖維。膠原纖維再與蛋白多糖、層黏素結合黏附形成纖維隔，向小葉內和小葉間伸展，使鄰接的各小葉被纖維隔分離、破壞，這就是肝纖維化。