腫瘤免疫的概念最早起源于20世紀初，年Paul　Ehrlish提出“異常胚系”(Aberrant　Germs)的概念，認為“異常胚系”即腫瘤細胞，因為有了免疫系統的“不斷檢查”(Keep　in　Check)，機體才幸免于難。因此，從這個意義上講，可將腫瘤與移植物等同視之，免疫系統是可以識別腫瘤并對其發生應答的。這引發了人們嘗試通過激活免疫系統達到緩腫瘤的目的。目前，腫瘤免疫學包括腫瘤抗原、腫瘤免疫編輯、炎癥與腫瘤關系、腫瘤微環境、腫瘤免疫治療等多個方面的內容，這些內容在一起構成了一個既多樣又統一的復雜網絡結構。因此，我們有必要利用系統管理的方法來統籌腫瘤免疫知識，從紛繁復雜的網絡中闡明免疫系統與腫瘤的相互作用關系，為腫瘤的預防、診斷與治療提供理論和指導依據。

　　一、腫瘤抗原與免疫編輯

　　腫瘤抗原是細胞在癌變過程中出現的新抗原及過度表達的抗原物質，包括腫瘤特異性抗原(TSA)和腫瘤相關抗原(TAA)。TAA既存在于腫瘤組織和細胞，也存在于正常組織和細胞，只是其在腫瘤細胞的表達量遠遠超過正常細胞，但僅表現為量的變化而無嚴格的腫瘤特異性(Prehn　RT，Tra
plant　Rev，)。目前在腫瘤研究中的抗原多為TAA，胚胎性抗原(AFP、CEA)以及分化抗原等均屬此類抗原。TAA在腫瘤臨床實踐中有很重要的作用，其不但可用于腫瘤早期診斷的輔助指標及導向治療的靶點，而且對療效的評估、復發轉移及預后的判斷都有一定的指導意義。

　　過去的十年中，人們把Burnet提出的“免疫監視”理論(Burnet　FM，Prog　Exp　Tumor　Res，)豐富和拓展為免疫編輯(Cancer　Immunoediting)學說。免疫編輯理論(Dunn　et　al,　Nat　Immunol,　)概括了免疫系統在腫瘤的發展過程中呈現三個動力學時相：清除階段，即傳統意義上腫瘤的免疫監視過程;平衡期，即腫瘤未被機體的免疫系統完全清除，處于和免疫系統相持的階段;而逃逸則是指腫瘤在與機體免疫系統相持的過程中其免疫原性被免疫系統重新塑造，能夠跨過平衡期的免疫遏制作用進入臨床期。免疫編輯能夠較全面的概括機體免疫系統和腫瘤的相互作用，對其過程研究的不斷深入，必將對腫瘤的治療產生一定的指導意義。

　　二、炎癥、腫瘤微環境和腫瘤的發生與發展

　　流行病學研究證實，約25%的腫瘤由慢性炎癥發展而來，炎癥與腫瘤具有相關性(Mantovani，Lancet，)。如慢性炎癥性腸炎(IBD)是結直腸癌發生的高危因素、慢性反流性食管炎則是食管癌發生的高危因素。炎癥反應能夠影響癌變的每一個步驟，從腫瘤的發生、發展直至腫瘤的轉移。持續的炎性微環境能夠提供大量的活性氧自由基、活性氮自由基和炎癥因子等，其引發的級聯反應主要通過NF-κB信號通路誘導上皮細胞增殖，增殖的上皮細胞又能分泌趨化因子，從而募集到更多免疫細胞導致該部位的組織氧化損傷，這些基因突變的細胞在炎性微環境中繼續失控性增殖，引起細胞基因修復紊亂，最終導致細胞發生癌變。此外，在腫瘤微環境中的炎癥細胞有腫瘤相關巨噬細胞(TAM)、樹突狀細胞和淋巴細胞等。其中，TAM　被認為是腫瘤細胞侵襲轉移的重要參與者(Condeelis　et　al，Cell，)。在腫瘤的發生、發展中，TAM逐漸由M1型轉變為M2型，通過分泌炎癥因子、VEGF等促進新生血管的形成，從而促進細胞的侵襲和轉移。此外，在腫瘤浸潤的前沿，炎性細胞能夠分泌基質金屬蛋白酶從而降解細胞外基質，而這一過程又受到促炎癥因子，如IL-1、IL-6、TNF-α的調控(Yu　et　al,　Nat　Rev　Cancer,　)。CD4+T與Th17細胞也通過分泌IL-13和IL-4來促進TAM的極性分化，使TAM從M1型轉化為M2型，M2型的巨噬細胞通過分泌VEGF促進腫瘤的轉移(DeNardo　et　al，Cancer　Cell，)。此外，腫瘤微環境中的髓樣來源的遏制細胞(MDSC)通過分泌TGF-β、IL-10和表皮調節素能促進循環腫瘤細胞的存活，為其在遠端器官形成轉移灶奠定基礎(Gabrilovich　et　al，Nat　Rev　Immunol，)。因此，炎癥、腫瘤微環境與腫瘤的發生、發展與轉移密不可分。目前，通過降低炎癥反應來治療腫瘤的思路主要有以下幾種：遏制與炎癥因子分泌有關的轉錄因子的表達，如STAT3;在腫瘤患者進行放化療后進行消炎治療，遏制微環境中炎癥因子的表達;體內刪除某些促進腫瘤發生發展的免疫細胞，如M2型TAM、Treg等。已有的研究表明，COX2遏制劑、阿司匹林和地塞米松等類固醇藥物能有效的預防結直腸癌的發生(Gupta　et　al，Nat　Rev　Cancer，)。此外，IL-6、IL-1等促炎癥因子遏制劑聯合化療能夠有效地遏制多發性骨髓瘤(Lust　et　al，Mayo　Clin　Proc，)。

　　三、腫瘤免疫治療

　　腫瘤免疫治療是通過調動宿主免疫系統的緩腫瘤免疫應答能力，從而控制和殺傷腫瘤細胞。免疫治療對于晚期實體瘤療效有限，故常將其作為一種輔助療法與手術、化療、放療等常規方法聯合應用，可提高腫瘤綜合治療的效果。腫瘤免疫治療分為主動免疫治療和被動免疫治療兩種。過繼性細胞免疫治療屬于被動免疫治療，其經歷了淋巴因子激活的殺傷細胞(LAK)聯合IL-2、腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)聯合IL-2、細胞因子誘導的殺傷細胞(CIK)等階段。目前，有學者提出分子靶向聯合過繼性細胞治療的方法，如利用西妥昔單抗刺激腫瘤細胞表面NK細胞受體NKG2DL的表達，再讓其與CIK共同孵育，使得CIK分泌IFN-γ的水平升高了3-10倍，從而增強了CIK的ADCC效應(Rosenberg　et　al，Nat　Rev　Cancer，)。除了調節NK細胞受體外，體外培養長期NK細胞的過繼免疫治療也是近年來的研究熱點。目前的研究中，已有多種NK細胞建系，包括　NKL、YT、NK-92等，其中NK-92是單獨進入臨床研究的(Suck　G，Semin　Cancer　Biol，)。

　　免疫系統的功能由極其復雜精確的調節網絡所控制，其中任何一個環節發生異常都會使正常免疫調節失去平衡而影響免疫功能的發揮。免疫功能影響腫瘤的生長，反之，腫瘤的生長也影響宿主的免疫狀態。雖然我們已經對腫瘤與免疫系統的相互作用關系有了比較深入的了解，然而真正將這些結果運用于腫瘤的預防和治療還需要更加系統化、規范化的研究。(中心實驗室　馬潔)