據(jù)美國斯克里普斯研究所網(wǎng)站2月3日報道稱，該所科學(xué)家最近發(fā)現(xiàn)了兩種化合物，可作用于人類免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶的新的結(jié)合點位，從而為開發(fā)出療效更好、更抗耐藥性的新型艾滋病藥物奠定了基礎(chǔ)。相關(guān)研究成果將刊登在3月出版的《化學(xué)生物學(xué)和藥物設(shè)計》雜志上。

　　蛋白酶遏制劑是艾滋病治療中廣泛使用的藥物之一。通常情況下，HIV蛋白酶的形狀會表明它的功能。在自我復(fù)制過程中，病毒會制成一種長的蛋白鏈，而蛋白酶會將其碎裂為更短的片段，以使新的HIV病毒粒子最終裝配成功。

　　蛋白酶分子兩側(cè)生有兩個剪刀樣的襟翼，通過襟翼的開閉來完成從長蛋白鏈上分離出片段的任務(wù)。目前的HIV蛋白酶藥物，即是模仿HIV蛋白酶鏈的某些區(qū)域(如裂解位點)的形狀，與蛋白酶中空部位的活性位點綁定，從而使蛋白酶失去效能，阻止HIV產(chǎn)生新的傳染粒子。

　　斯克里普斯研究所亞瑟?奧爾森實驗室的研究助理亞歷克斯?L?佩里曼，用計算機對一種具有多重抗藥性的變異HIV毒株(V82F / I84V)的運動狀況進行了模擬。結(jié)果表明，抗藥性蛋白酶分子的襟翼比普通蛋白酶分子的襟翼會開放更多，且更靈活。當藥物進入活性位點綁定凹槽時，要關(guān)閉襟翼就需要更多的能量，而目前的藥物卻無法提供這些能量。其結(jié)果是藥物不會停留在綁定位點，凹槽還是會被HIV蛋白鏈所用，從而產(chǎn)生新的傳染粒子。

　　通過模擬實驗，佩里曼及同事確定了解決該問題的方法。如同控制剪刀開閉需要在剪刀柄上施力一樣，佩里曼設(shè)想，新藥物應(yīng)該能與蛋白酶兩側(cè)的可選位點綁定，從末端遏制襟翼，給抗HIV藥物以足夠的幫助來關(guān)閉襟翼，使蛋白酶失效。這些化合物應(yīng)該是一種“變構(gòu)片段”，具有小分子結(jié)構(gòu)，可轉(zhuǎn)變分子的力學(xué)特性。

　　為找到這種化合物，在過去幾年里，佩里曼研究小組對數(shù)百個化合物片段進行了篩選。他們首先對分子的不同構(gòu)象進行晶化處理，然后從這些晶體中篩選出一組片段，通過斯坦福同步輻射光源(SSRL)來判定它們中哪一個具有所需的結(jié)構(gòu)特點。最終，研究人員發(fā)現(xiàn)了兩個采樣——片段2-甲基環(huán)乙醇和吲哚-6-羧酸。通過附加x射線結(jié)晶實驗證實，這些片段的確會與蛋白酶的新位點綁定，從而會改變蛋白酶的結(jié)構(gòu)偏好。

　　斯克里普斯研究所的助理教授C?戴維?斯托特指出，該研究能使科學(xué)家窺探到一個對抗HIV蛋白酶的全新藥物設(shè)計方法。研究表明，蛋白酶分子具有兩個非活性位點綁定凹槽(變構(gòu)部位)，可用來開發(fā)對抗HIV的耐藥性的新戰(zhàn)略。

　　佩里曼則稱，實驗證實了計算模型假設(shè)，即HIV蛋白酶具有除活性位點外的表面凹槽，可將藥物綁定。以這些位點為靶點的藥物可使現(xiàn)在的活性位點遏制藥物更有效。而將非活性位點作為藥物標靶的戰(zhàn)略對其他疾病也有效果，尤其是當存在基因突變導(dǎo)致抗藥性出現(xiàn)時更是如此。這兩個新化合物十分微小，僅是“片段”，因此目前還不能指望它們成為強力遏制劑。但這是一個開始，佩里曼表示，這一研究結(jié)果為開發(fā)新型的抗艾滋病藥物奠定了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

　　2010-10-25