1、感染因素

　　原發性硬化性膽管炎病因至今未明，感染因素是較早觀點之一。見于原發性硬化性膽管炎常伴發炎性腸病（IBD），一般報道在70%左右，其中以潰瘍性結腸炎（UC）最多見，克隆氏病較少，認為細菌及其毒素通過炎性病變腸壁經門靜脈至膽管周圍而發病。

　　2、腸毒素吸收因素

　　如上所述，原發性硬化性膽管炎和IBD密切相關，炎癥性腸病作為潛在致病因素早已引起注意。推測炎癥腸黏膜屏障通透性增高，細菌內毒素、毒性膽酸吸收增多，激活肝內Kupffer細胞使腫瘤壞死因子（TNF）產生增多，導致類似原發性硬化性膽管炎病理變化的膽管破壞和增生。在動物研究中，許多藥物如抗生素、細菌細胞壁成分抗體及腫瘤壞死因子遏制劑可以阻斷實驗動物的原發性硬化性膽管炎病理變化。對于IBD發病率、發病時間、疾病的嚴重程度和原發性硬化性膽管炎在時間上不一致問題如：25%原發性硬化性膽管炎患者結腸正常，原發性硬化性膽管炎發生于結腸病之前，切除結腸后對原發性硬化性膽管炎病程并無影響等，新近有學者提出參與免疫反應的部分淋巴細胞有記憶功能，早期激活后靜止下來，以后再遇刺激時啟動疾病發生。上述觀點雖可解釋兩者關系的部分矛盾現象，尚無直接證據證明IBD是原發性硬化性膽管炎直接病因，最合理解釋是兩種不同器官對共同病因的病理生理反應差異。

　　3、遺傳因素

　　原發性硬化性膽管炎在家族成員集中發病現象與HLA密切相關的事實提示遺傳因素在原發性硬化性膽管炎發病中的重要作用。與原發性硬化性膽管炎有關的HLA等位基因較多，它們在原發性硬化性膽管炎發生、發展中可能起著不同作用。HLA-B8見于60%-80%的原發性硬化性膽管炎患者，HLA-DRB1和DRw52a可能決定了原發性硬化性膽管炎的遺傳易感性，而DR4的存在是病情迅速惡化的標志。有報道原發性硬化性膽管炎與TNF-α受體基因的多態性有關，TNF-α基因第308位上的堿基G取代A與原發性硬化性膽管炎易感性明顯相關。基質金屬蛋白酶（MMP-3）的多態性可能同時影響本病的易感性和疾病的發展。另有文獻顯示MICA-002堿基能明顯降低發生原發性硬化性膽管炎的危險性而MICA-008能增加發生原發性硬化性膽管炎的危險性。以上眾多的事實提示原發性硬化性膽管炎的發生和發展有其內在的遺傳基礎。

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