肝纖維化的常見治療方法

　　一、治療

　　1.肝纖維化的治療策略

　　(1)治療原發病，去除病因：

　　這是目前最有效的治療肝纖維化的方法，有眾多文獻報道了去除病因后，各種原因肝病所致的肝纖維化得以逆轉，在酒精性肝病患者，戒酒后肝纖維化可以獲得顯著改善，在伴有HBV或HCV感染的肝纖維化患者，經抗病毒治療有效時，也可以觀察到肝纖維化的顯著改善，其他去除病因的措施包括去除血色病患者體內鐵沉積，去除wilson’s病患者體內的銅沉積，殺滅血吸蟲，停用導致肝臟損傷的藥物等。

　　(2)減弱炎癥與免疫反應：

　　在用IFN-a治療HCV的過程中，觀察到即使患者對病毒遏制沒有反應，也可以有中等強度的抗纖維化效應，提示IFN-a的抗炎作用可能具有一定的抗纖維化作用，大量的具有抗炎活性的藥物在體內或體外的實驗中均證實可以下調HSC的活化，類固醇激素在治療某些類型的肝病患者中已經應用了幾個世紀，尤其是在自身免疫性肝病的治療上，新的調節炎癥反應的藥物，包括TNF-a拮抗劑，環氧化酶遏制劑尚需要大規模的臨床試驗來證明其有效性。

　　(3)遏制肝星狀細胞的活化：

　　由于HSC在肝纖維化發生中的中心地位，減少靜止HSC向活化肝星狀細胞的轉變是一個頗具吸引力的方向，一個可能的途徑是減少氧應激，因氧應激可以激活 HSC，尤其是在酒精性肝病，HCV感染和鐵沉積病，抗氧化劑可以減少HCV感染患者HSC的活化，在實驗性鐵沉積中可以阻斷肝纖維化的發生，抗氧化劑包括維生素E，水飛薊賓，硫腺苷甲硫氨酸等，水飛薊賓具有細胞保護和遏制Kupffer細胞活性，減少肝臟損傷的作用，硫腺苷甲硫氨酸是谷氨酰胺合成的底物，具有肝臟保護作用和抗氧化特性，可以緩解酒精，膽管阻塞及CCl4所致的肝硬化。

　　其他遏制HSC活化的藥物有：

　　IFN-r在HSC培養及肝纖維化動物模型中均可以下調HSC的激活;瘦素(Leptin)在活化的HSC表面具有表達，它可影響脂質代謝及創傷愈合，并很早就已注意到缺乏Leptin的動物較少發生肝臟損傷和纖維化，因此深入了解Leptin在HSC中的作用可能產生新的治療肝纖維化的策略。

　　(4)中和細胞反應：

　　活化的HSC特征包括脂質丟失，獲得收縮性，大量增殖及產生膠原等，這些特征主要是由細胞因子引起的，如血小板衍生生長因子(PDGF)和內皮素 (ET)，這些因子的拮抗劑，受體或細胞內信號分子都是藥物作用的靶點，某些促增殖因子，如成纖維細胞生長因子(FGF)，PDGF和血管內皮生長因子 (VEGF)等都屬于酪氨酸蛋白激酶受體家族。

　　遏制細胞因子介導的基質合成是治療肝纖維化的主要措施，TGF-β1是最主要的促纖維化因子，TGF-β1拮抗劑，包括單克隆抗體和蛋白酶遏制劑正在進行廣泛的臨床前實驗，遏制TGF-β1的作用，不僅可以遏制基質合成，還可以加速基質的降解，其療效已在亞硝胺及膽管阻塞所造成的肝纖維化模型中得到證實，不管是蛋白酶遏制劑還是血管緊張素轉化酶遏制藥，都具有減少TGF-β1活性的作用，另一個方法是應用可溶性的6-磷酸甘露糖(M6P)競爭性與膜表面 M6P受體結合，以阻斷或減少TGF-β1與M6P受體的結合，因為TGF-β1可以結合并活化HSC膜表面的M6P受體，從而發揮促HSC作用，但由于 TGF在緩腫瘤，調節免疫及遏制炎癥反應等方面的作用，長期應用TGF拮抗藥時其安全性受到密切關注。

　　在動物模型中，利用肝臟生長因子(hepatic growth factor，HGF)作為肝臟保護藥物治療肝纖維化得到了令人鼓舞的結果，HGF可以促進肝細胞有絲分裂，調節肝星狀細胞的增殖，膠原合成及TGF表達，直接應用HGF或其基因治療在不同的動物模型中均可以阻止肝纖維化的進展，但其作用機制和細胞位點尚不清楚。

　　其他方法包括通過遏制膠原合成酶類如脯氨酸羥化酶，或者遏制膠原mRNA的翻譯等直接遏制膠原的合成。

　　(5)誘導肝星狀細胞凋亡：通過誘導肝星狀細胞凋亡來促進肝纖維化的恢復是治療的另一個重要策略，在實驗性肝纖維化模型中，肝星狀細胞的凋亡可使肝纖維化逆轉，相反，對凋亡的抵抗可以延長活化的肝星狀細胞的生存，對肝纖維化的進展起重要作用，膠黏毒素(Gliotoxin)可以刺激活化肝星狀細胞的凋亡，從而減輕肝纖維化，已經證實組織金屬蛋白酶遏制藥(TIMP-1)與凋亡的抵抗之間存在明顯的相關性，因此遏制TIMP的活性具有雙重作用，既可以促進基質的降解，又可以誘導肝星狀細胞的凋亡。

　　(6)增加基質的降解：治療肝纖維化不僅要減少細胞外基質的沉積，還要使已沉積的基質降解，這有助于肝功能的恢復，TGF-β1拮抗藥通過遏制TIMP的活性，增加間質膠原酶的活性而促進基質的降解，尿激酶纖溶酶原激活物作為基質降解鏈式反應的啟動子，可以促進肝纖維化的恢復，肝細胞的再生和肝功能的復常，盡管此方法由于目前基因治療的限制，尚不能進行臨床應用，但其指明了肝纖維化治療的方向。

　　2.肝纖維化的治療應采用綜合治療，如一般治療，病因治療和抗纖維化治療等。

　　(1)一般治療：

　　肝纖維化患者往往癥狀，體征不明顯，多數人只有勞累后的疲乏無力，食欲減退，進食后腹脹，有時有肝區隱痛，因此，應注意勞逸結合，適當減少活動，注意合理營養，戒酒，避免使用或盡可能少用一切對肝臟有害的藥物。

　　(2)心理治療：

　　肝纖維化患者大部分均存在不同程度的心理障礙，包括憂慮病情，悲觀厭世，恐懼，以為自己患有不治之癥等，這些消極的心理，對肝纖維化的預后將產生不良影響，因此，必須給予相應的心理治療，提高患者對肝纖維化的認識，告知患者肝纖維化是可以恢復的，使患者建立起戰勝疾病的信心，對于改善疾病的預后有很大幫助。

　　(3)飲食治療：

　　肝纖維化患者的飲食應遵循以下原則：

　?、俟┙o足夠的蛋白質：一般每天應保證攝入100～120g蛋白質，應以優質的動植物蛋白為主，植物蛋白中以豆制品，香菇為好，動物蛋白則以**，魚類為好。

　?、谶m當限制脂肪：在肝纖維化的基礎上，攝入脂肪過多易引起脂肪肝，以每天給予50g脂肪為宜，但對脂肪的限制不宜過度，以免影響脂溶性維生素的吸收。

　?、墼黾犹堑墓┙o：肝纖維化患者每天應供給300～400g糖，并可加用蜂蜜，果汁，藕粉，山藥，芋頭等。

　?、芄┙o豐富的維生素：肝纖維化患者應多進食含維生素B1的食品，如麩皮，粗糧，瘦肉等，堅持長期服用維生素C，E，它們可以增加肝臟的解毒能力，遏制肝細胞膜的脂質過氧化。

　　(4)病因治療：肝纖維化的進展取決于導致肝損傷的因素是否存在及肝臟病變是否繼續活動，如果消除了致病因素，肝臟病變活動停止，則絕大部分肝纖維化會自發恢復，基于這一認識，對肝纖維化的病因學治療，是一個不可忽視的重要環節。

　　對于慢性病毒性肝炎所致的肝纖維化，可給予干擾素，核苷類似物等進行抗病毒治療;對血吸蟲引起的肝纖維化應進行徹底的驅蟲治療;對因酗酒而引起的酒精性肝纖維化，應立即戒酒;藥物引起的肝炎，停用引起肝臟損傷的藥物;對于血色病，Wilson病，應給予驅鐵，銅治療，促進有害毒物從體內排出;對膽道閉鎖引起的肝纖維化，可行手術治療，使膽道再通。

　　(5)抗纖維化治療：

　　①馬洛替酯：作用于肝細胞，促進RNA合成，遏制肝臟的炎癥反應，減少炎癥細胞分泌促膠原合成的細胞因子，從而遏制膠原蛋白的合成，使血清總蛋白，白蛋白上升，不良反應主要有皮疹，瘙癢，食欲不振，惡心，嘔吐，腹痛，腹瀉，口干，頭痛，偶見紅，白細胞減少，嗜酸性細胞增多，轉氨酶升高。

　　②干擾素：干擾素具有廣譜抗病毒，緩腫瘤及免疫調節作用，分為α，β，γ三型，目前認為α，γ具有明顯的抗肝纖維化作用，干擾素α可以使慢性肝炎患者肝臟組織中的Ⅰ型膠原mRNA及TGF-βmRNA表達降低，使肝纖維化減輕，干擾素γ能遏制肝星狀細胞的激活，增殖，降低Ⅲ型前膠原肽(P-Ⅲ-P)，Ⅳ型膠原及纖維連接蛋白的表達，不良反應常見有發熱，大藥量可致可逆性血細胞減少，以白細胞和血小板減少為主，紅細胞減少較少，偶見過敏反應，肝腎功能障礙及注射部位疼痛，紅腫等。

　　③秋水仙堿：秋水仙堿為傳統的抗痛風藥物，可以遏制微管蛋白聚合，干擾細胞的膠原分泌;刺激膠原酶的活性，增加膠原的降解;作用于巨噬細胞，遏制其細胞因子，生長因子的釋放，常見不良反應為惡心，嘔吐，食欲降低，腹瀉，便秘和腹脹，有時可出現腸麻痹和水樣便，長期應用時對骨髓有遏制作用，出現白細胞，血小板減少和貧血，亦可出現神經系統損害，表現為外周神經炎，手指麻木，關節痛等，該藥刺激性較大，注射時防止漏出血管外，萬一漏出，應皮下注射美司坦(半胱氨酸甲酯，0.5g溶于10ml生理鹽水中)以稀釋之。

　?、芰蛩徜\制藥：可以遏制脯氨酸羥化酶的活性，從而遏制膠原的合成。

　?、軩青霉胺：D青霉胺是銅離子螯合藥，可以遏制賴氨酰氧化酶的活性，從而遏制膠原的交聯，促進膠原的降解，不良反應輕微，可長期服用，偶有皮疹，味覺障礙，白細胞和血小板減少，蛋白尿等。

　　(6)拉米夫定(賀普丁)：是一種用于遏制乙型肝炎病毒復制的核苷類似物，目前主要用于遏制乙型肝炎病毒的復制，在使用過程中發現拉米夫定可以減輕肝臟炎癥壞死反應，改善肝纖維化，延遲肝硬化進展。

　　(7)中藥治療：

　?、俚ⅲ旱⒛芙档透蝺娶瘢笮湍z原mRNA的表達水平，遏制膠原的沉積，丹參不僅能預防實驗性肝纖維化的發生，還能促使已經形成的膠原纖維降解，此外，現有許多丹參口服制藥，可參照使用，一般無明顯的副作用，少數有口干，咽干，心悸，惡心，嘔吐等，長期服用可以發生腹痛，食欲減退，宜停藥觀察，也可發生過敏反應，表現為皮膚瘙癢，皮疹，蕁麻疹，有出血傾向者慎用。

　?、谔胰剩禾胰誓芷蒲叙?，其提取物苦杏仁甙能夠增加肝臟血流量，提高膠原酶活性，促進肝臟內膠原的降解，主要用于血吸蟲性肝纖維化的治療，副作用主要來自于苦杏仁甙代謝產生的氫氰酸，可出現中樞神經系統和呼吸系統的遏制，甚至危及生命。

　?、鄱x夏草：主要功能是補虛損，益精氣，與桃仁等合用可以起到扶正祛瘀之功效，副作用較少，但大藥量可引起中毒，表現為呼吸深慢，最后可因呼吸遏制而死亡。

　?、芊鄯兰簤A(漢防己甲素)：主要作用于鈣離子通道，影響鈣離子的跨膜轉運及其在細胞內的分布，副作用：小藥量有中樞興奮作用，可致呼吸興奮，反射亢進;中毒藥量可導致驚厥，四肢麻痹，并可因呼吸系統遏制而死亡;對心臟有遏制作用，可使心率變慢，血壓下降;消化系統常見惡心，嘔吐，中毒藥量時對肝臟有毒性作用;對腎臟小藥量呈刺激作用，使尿量增加，中毒藥量可以使腎小球壞死，甚至發生腎功能衰竭。

　?、莓敋w：可以有效預防及治療門脈高壓癥，顯著遏制成纖維細胞增生，遏制膠原沉積，但不能使膠原降解，常規藥量很少引起副作用，有服藥后引起腹痛的報道，停藥后可緩解，當歸有興奮子宮的作用，婦女月經過多者慎用，孕婦忌用。

　?、撄S芪：黃芪可以減少膠原在肝臟內的沉積，可遏制肝細胞的變性壞死，促進肝細胞的再生，調節機體免疫力，用法為黃芪注射液，黃芪臨床應用安全，偶有引起過敏反應的報道。

　?、吒什荩褐饕煞质歉什菁捌浯x產物甘草次酸，可以遏制肝星狀細胞增殖，下調Ⅰ，Ⅲ型膠原mRNA的表達，減少膠原沉積，廣泛應用于各種肝病，有改善癥狀，降低轉氨酶之功效，最重要的副作用是休克及假性醛固酮增多癥，也可見過敏反應，對本藥有過敏史及低鉀血癥患者禁用。

　?、嗫鄥ⅲ褐饕煞质强鄥A，氧化苦參堿，具有抗病毒，調節免疫功能，對Kupffer細胞分泌ILl，IL-6及TNF-a有明顯遏制作用。

　　強肝膠囊：由丹參，黃芪，當歸，白芍，郁金，黨參等16味中藥組成，具有保護肝細胞，促進肝細胞再生，恢復肝功能的作用。

　　大黃蔗蟲丸：由熟大黃，土鱉，桃仁，水蛭，苦杏仁，黃芩，白芍等組成，以活血化瘀為主要功能，可以改善微循環，增強吞噬細胞功能，促進炎癥消退。

　　復方鱉甲軟肝片：由鱉甲，赤芍，三七及冬蟲夏草等11味中藥組成，有軟堅散結，化瘀解毒，益氣養陰之功效，實驗研究證明其能遏制肝星狀細胞的活化與增殖，阻斷其合成膠原蛋白及其他基質蛋白，增強膠原酶的活性。

　　上述為臨床上常用的中藥制藥，此外，尚有其他許多中藥品種和制藥，可以在日常診療中予以選用，在此不一一詳述。

　　(8)基因治療：有作者報道，用反義寡核苷酸(ASO)DNA，以乏涎黏蛋白多聚氨酸為載體，導向作用于3T3AsGR細胞，可以遏制Ⅰ型前膠原mRNA的表達，但基因治療距離臨床應用尚遠。

　　二、預后

　　早期肝纖維化是可逆的，而肝硬化則基本為不可逆，因此，早期肝纖維化的防治研究具有特別重要的意義，目前的研究證實，在肝纖維化形成過程中HSC的激活和增生在肝纖維化的發生過程中起主要作用，其中HSC表型的激活是肝纖維化形成過程的關鍵，激活的HSC是肝纖維化時ECM成分的主要來源，同時在調節 ECM的降解中起關鍵作用，來源于肝細胞，庫普弗細胞，肝竇內皮細胞及血小板的TGF-β，PDGF，HGF，PAF等致纖維化介質，通過誘導HSC的激活和增殖，在肝纖維化形成中起促進作用，其中TGF-β，PDGF的作用特別受關注，以HSC為靶向的肝纖維化防治研究雖然已取得了很多進展，但目前大多數藥物的研究仍處于動物實驗階段，如何應用于臨床，將基礎研究與臨床應用相結合，研制出療效確定，安全性高，副作用小，服用簡便的抗肝纖維化藥物是我們目前工作的重點。