一、乳腺癌內(nèi)分泌治療的理論依據(jù)和適應(yīng)對(duì)象

　　乳腺癌的內(nèi)分泌治療始于年Beatson用卵巢切除治療晚期乳腺癌，至今已有上百年的歷史。乳腺癌的內(nèi)分泌治療在腫瘤的內(nèi)分泌治療中最為成熟和卓有成效。

　　體內(nèi)雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌細(xì)胞增生的主要因素。雌激素在絕經(jīng)前主要由女性的卵巢分泌，絕經(jīng)后由腎上腺和部分脂肪組織分泌。乳腺細(xì)胞中存在雌激素和孕激素受體，這些受體使得乳腺組織隨著激素水平而增生。

　　研究表明，大約，2/3的乳癌細(xì)胞含有一定量的雌激素受體(estrogen receptor, ER)，這類乳癌稱為ER雌激素受體陽性乳腺癌;40-50%的乳癌含有孕激素受體(progesterone receptor, PR)，這類乳癌稱為PR孕激素受體陽性乳腺癌。ER雌激素受體或PR孕激素受體陽性乳腺癌對(duì)激素治療敏感。

　　目前認(rèn)為，內(nèi)分泌治療的適應(yīng)對(duì)象為ER或PR孕激素受體陽性，腫瘤生長(zhǎng)緩慢，術(shù)后無病生存期較長(zhǎng)，伴或不伴骨和軟組織轉(zhuǎn)移，無癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移以及既往內(nèi)分泌治療有效的乳腺癌患者。

　　二、乳腺癌內(nèi)分泌治療的機(jī)制

　　臨床采用的阻滯雌激素作用或降低雌激素水平的方法，依據(jù)其機(jī)制主要分為如下。

　　1.雌激素拮抗劑療法 雌激素拮抗劑對(duì)激素水平無影響，它通過結(jié)合或阻滯癌細(xì)胞中的ER雌激素受體來阻止雌激素的作用。這種療法適用于癌腫已切除的ER雌激素受體陽性乳癌患者。盡管已沒有腫塊被檢查出來，乳癌細(xì)胞仍有可能擴(kuò)散至身體其他部位繼續(xù)生長(zhǎng)并威脅生命。因此，這些患者常需要輔助治療以殺死擴(kuò)散的癌細(xì)胞。對(duì)于ER雌激素受體陽性的乳癌患者，內(nèi)分泌治療常單獨(dú)或與化療聯(lián)合作為輔助治療。

　　2.降低雌激素水平療法 主要通過手術(shù)或非手術(shù)方法來減少雌激素生成從而降低雌激素水平。此種療法適用于手術(shù)后殘余癌腫患者或術(shù)后數(shù)月或數(shù)年復(fù)發(fā)的癌癥患者。

　　1.他莫昔芬(三苯氧胺)

　　他莫昔芬是雌激素拮抗劑中應(yīng)用最早、最多的一種，它與雌二醇競(jìng)爭(zhēng)受體形成Tam-受體復(fù)合物，以降低癌細(xì)胞的活性，使腫瘤細(xì)胞停滯于G1期，減少S期比例，且促進(jìn)白細(xì)胞介素2的生成，提高自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。他莫昔芬常于術(shù)后應(yīng)用5年，能減少ER雌激素受體陽性乳癌的復(fù)發(fā)率(近年文獻(xiàn)報(bào)道減少31%)，也可用于已發(fā)生轉(zhuǎn)移的乳癌患者。他莫昔芬療效穩(wěn)定，毒性低，失敗后改用其他藥物仍有25%-30%的療效，故常作為一線藥物。他莫昔芬可增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率，這種癌常在早期被發(fā)現(xiàn)且部分可通過手術(shù)切除**;還可增加子宮肉瘤的發(fā)生率，若患者服用他莫昔芬期間出現(xiàn)異常陰道出血，要立即做相關(guān)檢查;其他副作用包括血液凝固、體質(zhì)量增加、面部潮熱、情緒波動(dòng)，偶見早年白內(nèi)障。對(duì)于大多數(shù)乳癌患者，服用他莫昔芬利遠(yuǎn)大于弊。

　　2.托瑞米芬(法樂通)

　　作用機(jī)制、療效與他莫昔芬相似，引起子宮內(nèi)膜癌的概率很小，適用于治療絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽性(或)不詳?shù)霓D(zhuǎn)移性乳腺癌。常見的不良反應(yīng)為面部潮紅、多汗、子宮出血、白帶、疲勞、惡心、皮疹、瘙癢、頭暈及抑郁。這些不良反應(yīng)一般較為輕微，主要因?yàn)橥腥鹈追业募に貥幼饔谩?/p>

　　3.氟維司群(fulvestrant)

　　氟維司群是一種新型的藥物，通過減少雌激素受體數(shù)量來阻止雌激素的作用。它對(duì)他莫昔芬治療無效的乳癌患者仍有效。每月肌肉注射1次，不良反應(yīng)為面部潮紅、輕度惡心和疲勞。

　　4.雷洛昔芬(raloxifene, evista)

　　雷洛昔芬是一種研究正熱的新藥，它是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物。它還用于治療骨質(zhì)疏松癥，因?yàn)樗蓄愃拼萍に氐脑鰪?qiáng)骨質(zhì)的作用。根據(jù)NSABP的STAR試驗(yàn)，絕經(jīng)后小葉原位癌患者使用雷洛昔芬可減少發(fā)生浸潤(rùn)癌的危險(xiǎn)。

　　5.芳香化酶遏制劑

　　芳香化酶遏制劑的作用機(jī)制是，絕經(jīng)后婦女的雌激素70%以上系腎上腺產(chǎn)生的雄激素前體經(jīng)芳香化酶作用而生成，約70%患者的腫瘤組織中芳香化酶的活性高于周圍組織，芳香化酶遏制劑能阻斷95%-98%的芳香化酶活性，從而降低體內(nèi)雌激素水平。這類藥物主要用于雌激素受體陽性的絕經(jīng)后患者，**的美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)年指南強(qiáng)調(diào)這類藥物不應(yīng)用于卵巢仍有功能的患者。第1、2 代芳香化酶遏制劑副作用較大，療效較差，現(xiàn)已不用，現(xiàn)今主要應(yīng)用第3 代藥物如來曲唑(弗隆)、阿唑(得)和依西美坦等。許多新近研究表明，芳香化酶遏制劑向他莫昔芬的傳統(tǒng)地位發(fā)起了強(qiáng)大挑戰(zhàn)。芳香化酶遏制劑很少引起子宮內(nèi)膜癌和子宮肉瘤，但骨質(zhì)疏松和骨折的發(fā)生率升高。因此，對(duì)于長(zhǎng)期應(yīng)用此類藥物的患者，建議服用鈣劑和維生素，并適當(dāng)進(jìn)行體育鍛煉。

　　6.孕激素

　　孕激素的作用機(jī)制是遏制下丘腦促性腺激素釋放素，從而遏制促卵泡激素和促黃體生成素分泌以及誘導(dǎo)肝α-還原酶以加速體內(nèi)雄激素降解從而減少雌激素合成。它與PR孕激素受體結(jié)合后競(jìng)爭(zhēng)性遏制雌二醇與ER雌激素受體的相互結(jié)合。孕激素藥物主要有甲孕酮和甲地孕酮。孕激素類藥物適用于絕經(jīng)后人群，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的解救治療，對(duì)他莫昔芬治療失敗的患者仍有效。對(duì)全身狀況差、虛弱或食欲不振的骨轉(zhuǎn)移為主的患者，孕激素可作為一線藥物。孕激素副作用主要是肥胖、體液潴留、高血糖和高血壓。

　　7. 促性腺激素釋放激素類似物

　　性腺激素釋放激素類似物有戈舍瑞林和亮丙瑞林，用于雌激素受體陽性的絕經(jīng)前患者，與他莫昔芬聯(lián)用可增加其療效。主要副作用是面部潮熱、頭痛、性欲降低、陰道干燥和骨鹽密度降低等。

　　沒有一種單一的內(nèi)分泌療法對(duì)所有的雌激素受體陽性或孕激素受體陽性乳腺癌患者均有效，因此為患者選擇最合適的內(nèi)分泌療法極為重要。醫(yī)師需要依據(jù)患者的性別、月經(jīng)狀況(是否絕經(jīng))、年齡、身體狀況(是否合并其他疾病)、內(nèi)分泌治療史(及是否有激素抵抗)、腫瘤分化程度以及乳癌表達(dá)特殊蛋白及基因的水平來綜合抉擇。

　　加拿大學(xué)者新近研究發(fā)現(xiàn)，芳香化酶遏制劑來曲唑?qū)δ行匀橄侔?特別是進(jìn)展期乳腺癌)**。還可采用睪丸切除術(shù)治療男性乳腺癌。

　　他莫昔芬仍是絕經(jīng)前受體陽性女性患者的優(yōu)選，而新觀點(diǎn)認(rèn)為，對(duì)絕經(jīng)后受體陽性女性患者，優(yōu)選方案是先用他莫昔芬2-3 年再換用芳香化酶遏制劑，完成5年內(nèi)分泌治療，或單用芳香化酶遏制劑5年。研究表明，>75歲的雌激素受體陽性女性患者優(yōu)選他莫昔芬，而>85歲的女性患者則各種內(nèi)分泌治療療效均有限。在他莫昔芬治療后復(fù)發(fā)的乳腺癌較好用芳香化酶遏制劑或氟維司群。

　　年美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南中，關(guān)于晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的內(nèi)分泌治療策略，較既往無新的更改;而關(guān)于受體陽性早期乳腺癌的內(nèi)分泌治療，第3 代芳香化酶遏制劑已成為絕經(jīng)后乳腺癌的一線選擇之一。

　　目前關(guān)于激素抵抗效應(yīng)方面的研究成為熱點(diǎn)，激素抵抗指部分乳腺癌對(duì)一種或幾種激素治療不敏感。研究闡明，乳癌組織高表達(dá)雌激素受體-α(雌激素受體有α 和β兩種異構(gòu)體)或AIB1蛋白(ER雌激素受體-α強(qiáng)制蛋白)或HER2/neu(一種致癌基因)與乳癌對(duì)他莫昔芬和氟維司群抵抗密切相關(guān)，此類乳腺癌患者應(yīng)避免使用他莫昔芬類藥物。

　　通過阻滯選擇性生長(zhǎng)因子受體信號(hào)來克服激素抵抗效應(yīng)正在研究之中，為這類患者選用他莫昔芬類藥物提供了希望。

　　雖然如來唑(P024)研究證明來曲唑?qū)ER2過表達(dá)的乳腺癌患者有效，但是大部分專家認(rèn)為還不宜應(yīng)用HER2狀態(tài)來指導(dǎo)內(nèi)分泌治療方案的設(shè)計(jì)。

　　總之，為患者選擇合適的內(nèi)分泌治療方案需要綜合許多因素來決定，這也是目前研究的一個(gè)新方向，并且在今后一定時(shí)間內(nèi)醫(yī)師的建議將會(huì)隨著后續(xù)的研究結(jié)果而變化。

　　(1)卵巢切除術(shù)(去勢(shì)術(shù))

　　乳腺癌的生長(zhǎng)與卵巢的內(nèi)分泌功能有關(guān).因此消除雙側(cè)卵巢功能便成為治療絕經(jīng)前或絕經(jīng)1年左右的晚期或復(fù)發(fā)性乳腺癌的一項(xiàng)重要的內(nèi)分泌療法。卵巢切除有效與否主要取決于乳腺癌是否是雌激素依賴性的，只有雌激素依賴性的乳腺癌才是卵巢切除的適應(yīng)癥，否之療效不會(huì)明顯，臨床上一般把乳腺癌腋窩淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移或平常來月經(jīng)時(shí)乳房明顯脹痛視為雌激素依賴性。絕經(jīng)后和年輕的病人不適合作預(yù)防性卵巢切除術(shù)。

　　對(duì)于全身?xiàng)l件差，難以耐受手術(shù)者，可采用放射去勢(shì)術(shù)。采用該法首先應(yīng)根據(jù)卵巢的解剖位置確定它的體表投影。如果子宮的位置正常，卵巢的體表投影在仰臥仿臍與骸前上棘連線的中點(diǎn)與恥骨聯(lián)合中點(diǎn)連線的中點(diǎn)：如果子宮位置異常可依據(jù)子宮的位置作相應(yīng)的調(diào)整。一般認(rèn)為兩種去勢(shì)術(shù)的療效相當(dāng)，但手術(shù)切除卵巢效果更加可靠徹底，顯效時(shí)間也較快;而放射去勢(shì)顯效時(shí)間要延至6—8周，若8周后無效視為失敗。放射去勢(shì)的效果可用陰道涂片檢查加以判斷。放射去勢(shì)消除卵巢功能的效果也不是長(zhǎng)期性的，約有l(wèi)/3的病人在放射去勢(shì)后仍有月經(jīng)。故對(duì)晚期乳腺癌病人除非不能耐受手術(shù).如需去勢(shì)應(yīng)首先選擇卵巢切除術(shù)。

　　近年來，有研究者利用戈舍端林等藥物來達(dá)到類似卵巢切除的作用并取得了良好的療效。戈舍瑞林為十肽化合物，屆于促黃體激素釋放激素類似物，在體內(nèi)可以與垂體促黃體激素釋放激素(LHRH)的受體結(jié)合，形成可逆性LH、FSH分泌受遏制，全而遏制卵巢功能，使絕經(jīng)前女性體內(nèi)雌激素水平達(dá)到絕經(jīng)后水平，從而遏制了雌激素對(duì)乳腺癌生長(zhǎng)的促進(jìn)作用。戈舍瑞林的副作用較少，主要有：燥熱、陰道分泌物增多、陰道炎、性欲減遲或亢進(jìn)、頭暈等。目前可以認(rèn)為戈舍瑞林是絕經(jīng)前乳腺癌病人的安全、有效、可逆的卵巢功能遏制藥物。

　　無論是采取手術(shù)去勢(shì)、放射去勢(shì)，還是藥物去勢(shì)，均可減少絕經(jīng)的雌激素受體陽性乳腺癌病人的復(fù)發(fā)率和死亡率。

　　(2)腎上腺切除術(shù)

　　絕經(jīng)后的女性體內(nèi)雌激素的主要來源為腎上腺分泌的前體。切除雙側(cè)腎上腺治療晚期乳腺癌的目的在于消除部分激素。一般說來，乳腺癌病人在行雙側(cè)卵巢切除后可使病情緩解數(shù)月到數(shù)年，此后血中的雌激素水平又開始升高，其中小部分是腎上腺分泌的雌二醇，大部分是腎上腺分泌的雄激素前體雄烯二酮，后者在周圍組織中在芳香化酶的作用下轉(zhuǎn)變成雌激素。因此對(duì)卵巢切除有效的病人此時(shí)若再行雙側(cè)腎上腺切除，可使病情第二次或得緩解，有效中可達(dá)40%—50%。絕經(jīng)前女性在做腎上腺切除術(shù)前**做雙側(cè)卵巢切除術(shù)。

　　(3)垂體切除術(shù)

　　乳腺癌性垂體切除術(shù)療效比較好的是有胸膜、肺、骨骼轉(zhuǎn)移者，軟組織轉(zhuǎn)移者次之，而肝轉(zhuǎn)移、中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移及肺內(nèi)彌漫性淋巴管浸潤(rùn)的病人效果不明顯。垂體切除后需要補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素和垂體加壓素。行垂體切除的病人可以不必再行腎上腺切除術(shù)，反之亦然。腎上腺切除術(shù)與垂體切除術(shù)的療效大致相同。

　　(4)睪丸切除術(shù)

　　男性乳腺癌在臨床上比較少見，一般只占乳腺癌總數(shù)的1%左布，男性乳腺癌的平均發(fā)病年齡高于女性。男性乳腺癌的治療與女性基本相同，即應(yīng)做乳腺癌治療術(shù)以及術(shù)后包括放射治療、化學(xué)治療、內(nèi)分泌治療等在內(nèi)的綜合治療。內(nèi)分泌療法主要采用消除激素的方法，晚期也采用附加激素及激素聯(lián)合化療。消除激素療法包括雙側(cè)睪丸切除術(shù)、腎上腺切除術(shù)和垂體切除術(shù)，其中以雙側(cè)睪丸切除術(shù)的療效為較好，對(duì)于晚期男性乳腺棉病人有效率可達(dá)60%—70%。對(duì)所切除的標(biāo)本應(yīng)做雌、孕激素受體的測(cè)定，以便指導(dǎo)下—步治療。