本病的病因及發病機理尚不十分清楚。雖有感染、遺傳、精神因素及過敏等發病學說，但都不能完全解釋本病的全貌。

(1)感染因素：尚未發現任何病毒、細菌或病原蟲與本病有何特異性聯系。此病急性期臨床表現及乙狀結腸鏡檢查，其炎性改變酷似菌痢，但反復大便培養以及結腸粘膜中未證實有細菌或病毒感染，使用抗生素治療效果不佳，故多認為細菌感染不是潰瘍性結腸炎的直接發病原因。但患者腸道菌落計數卻多超過正常人，在有些病員的配偶及病人共同生活的家庭成員中均可檢測出淋巴細胞毒素，從大批病例隨訪中，確實發現有0.5%～8.2%的菌痢患者常常演變為本病。另外動物實驗中，若大腸腸道內是無菌的，則往往不能形成潰瘍性結腸炎的動物模型。因此也不能排除腸道細菌在潰瘍性結腸炎發病中的作用。

(2)自身免疫因素：近年來最受重視，研究較深入，據研究事實有以下幾點支持自身免疫發病原因。①臨床常并有自身免疫性疾病。②體液免疫。患者血清中存在多種自身抗體，如抗結腸抗體(主要為IgM)，其抗原是結腸上皮細胞內的脂多糖，雖然對胎兒等結腸上皮細胞無細胞毒作用，但它能介導抗體依賴性細胞毒細胞，發揮向導作用，使細胞毒細胞殺傷靶細胞——結腸上皮細胞；血清中還可能含有與結腸上皮細胞抗原起交叉反應的抗大腸桿菌O14型等抗體。另外，血清中還常含有一種( 或一些)遏制巨噬細胞移行遏制因子。③細胞免疫。患者的淋巴細胞與正常成人或胎兒結腸上皮細胞共同培養，使結腸上皮受損，說明患者的淋巴細胞已被致敏，出現了細胞毒作用。這種細胞毒作用可由大腸桿菌O14、O19等的菌體中提出的脂多糖，刺激正常人淋巴細胞、激發K細胞而產生。細胞毒作用對本病是重要的致病作用。④免疫復合物存在。患者結腸固有膜中有IgG、補體C3的F及S表型和纖維蛋白的沉積的免疫復合物，血循環中的免疫復合物，很可能是引起腸道外病變的因素。⑤腸壁粘膜局部。常含有大量的IgG細胞，此系T8(遏制性)細胞減少、T4(輔助性)細胞增多的結果。⑥胸腺器官。免疫器官胸腺常常發生明顯增生和腫大，顯示淋巴濾泡及上皮細胞B細胞聚集，還可發現有逆病毒顆粒，可以由B細胞誘導傳播至其他細胞。⑦腎上腺皮質激素治療常起到明顯的療效。

綜上說明，免疫學因素研究進展較快，雖還不能認識統一化，但已初見成果。感染為直接病因，而后引起自身免疫的致病變原因，已逐漸被廣大醫務工作者所接受。

(3)過敏因素：尤對食物過敏，如牛乳等。在某些病人中，當從食物中剔除乳類時，可收到顯著的治療效果。另發現本病的腸粘膜對機械性刺激有過敏現象存在；又發現少部分病人空腸中缺乏乳糖酶，當疾病急性發作時，外周血中可見嗜酸性粒細胞活躍增生，激素治療有效；本病患者的腸粘膜中肥大細胞增多，刺激后能釋放出大量組織胺物質等，以上現象均提示本病和過敏反應的密切關系。

(4)精神與神經因素：本病患者病情復雜或惡化，每與精神緊張、內心沖突和焦慮不安等情緒變化有關，因此身心因素在本病的起始和發展中可能起到重要作用。目前認識到此為誘因，是一種通過植物神經中介作用而產生的結腸的分泌、血管和運動反應紊亂，每使此病促發或加劇惡化。

(5)溶菌酶學說：溶菌酶是一種溶解粘液的酶，其濃度在潰瘍性結腸炎病人中大量增多，而在痊愈時降低，認為此酶在潰瘍性結腸炎病人體內過度形成，使結腸失去粘液保護作用，而形成了便于細胞侵襲的局部環境。

(6)遺傳因素：歐美的家族發病率和種族間的發病率有明顯的差別，以及本病與某些HLA的相關性，均支持和遺傳因素有關。

綜觀上述有關因素，任何一種單獨存在都不足以致病，也不能使病勢急轉多變，因此目前認為本病是受到免疫遺傳影響的宿主反應及外源性刺激交叉互相作用而發生的多因素疾病。