一、遺傳因素：強直性脊柱炎在不同種族中的發病率不同，北美印第安人最多，美國白人居中，黑人約為白人的1/4。HLA-B27是強直性脊柱炎患者的重要標志，強直性脊柱炎患者HLA-B27陽性率高達90%以上，子女HLA-B27陽件占50%，發生強直性脊柱炎的占25%。這說明遺傳因素對本病起著重要作用。
二、感染因素：有些學者經過大量研究發現不少男性強直性脊柱炎患者合并有前列腺炎。另外有一些患者中潰瘍性結腸炎和局限性腸炎的發病率比一般人要高，因而推測導致該病的病因可能是感染。有學者研究認為，感染源可能是腸道肺炎克雷白桿菌。他們在實驗中發現，無論是強直性脊柱炎患者大便肺炎克雷白桿菌培養陽性率，還是血清抗肺炎克雷白桿菌抗體水平，都明顯高于對照組。
三、其他致病因素：包括病毒感染、外傷、甲狀腺疾病、肺結核、局部感染等因素，但都缺乏足夠的依據。