迄今為止，抑郁癥病因與發病機制還不明確，也無明顯的體征和實驗室指標異常, 概括的說是生物、心理、社會（文化）因素相互作用的結果。也正因為抑郁癥目前病因不明，有關假說很多，比較常見公認的病因假設包括：
（1）遺傳因素：大樣本人群遺傳流行病學調查顯示，與患病者血緣關系愈近，患病概率越高。一級親屬患病的概率遠高于其他親屬，這與遺傳疾病的一般規律相符。
（2）生化因素：兒茶酚胺假說：主要指抑郁癥的發生可能與大腦突觸間隙神經遞質5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）的濃度下降有關；由于很多抗抑郁劑，如選擇性5-羥色胺再攝取遏制劑（SSRI）或者選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取遏制劑(SNRI)等使用后，雖然大腦突觸間隙這些神經遞質的濃度很快升高，但抗抑郁的效果一般還是需要2周左右才會起效，因此又有了5-HT和NE受體敏感性增高（超敏）的假說；
（3）心理－社會因素：各種重大生活事件突然發生，或長期持續存在會引起強烈或者（和）持久的不愉快的情感體驗，導致抑郁癥的產生。