甲狀腺激素抵抗綜合征 (Thyroid hormone resistance syndrome，SRTH)也稱甲狀腺激素不應(yīng)癥或甲狀腺激素不敏感綜合征(thyroid hormone insensitivity syndrome，THIS)，1967年由美國(guó)Refetoff首先報(bào)道，故又稱Refetoff綜合征。本病多數(shù)以家族性發(fā)病為特點(diǎn)，少數(shù)呈散發(fā)性。大都在兒童和青少年發(fā)病，年齡最小的為新生兒，男女性別均可患病臨床表現(xiàn)血清游離T4 (FT4)和游離T3 (FT3)持續(xù)升高，同時(shí)促甲狀腺激素(TSH)正常，患者沒(méi)有藥物、非甲狀腺疾病和甲狀腺激素轉(zhuǎn)運(yùn)異常的影響。最特異的表現(xiàn)是給以患者超生理劑量甲狀腺激素后，不能遏制升高的TSH下降到正常水平，同時(shí)也沒(méi)有外周組織對(duì)過(guò)量甲狀腺激素的反應(yīng)。其病因可能為甲狀腺激素受體或受體后缺陷使甲狀腺激素作用減低，產(chǎn)生一系列的病理生理和臨床表現(xiàn)。煙臺(tái)市萊陽(yáng)中心醫(yī)院內(nèi)分泌科趙鵬飛

　　流行病學(xué)

　　SRTH至今國(guó)外已報(bào)道500余例，國(guó)內(nèi)報(bào)道例數(shù)較少。由于甲狀腺激素抵抗常常是先天性疾病，在出生時(shí)就有表現(xiàn)，常規(guī)篩查新生兒甲狀腺功能，可以發(fā)現(xiàn)這種疾病。關(guān)于SRTH確切的發(fā)病率不清楚，雖然甲狀腺疾病女性多于男性，但SRTH在男女性別是相等的。由于甲狀腺激素抵抗多數(shù)是基因突變和遺傳有關(guān)家族性發(fā)病占75%～85%，散發(fā)病例占15%～25%，真正后天獲得性SRTH是極罕見(jiàn)的，有些作者對(duì)一些后天性獲得性SRTH報(bào)道提出質(zhì)疑。從遺傳特征來(lái)說(shuō)，SRTH屬于常染色體顯性遺傳，文獻(xiàn)中只有一個(gè)家庭病例報(bào)道是隱性遺傳。如果患者合并兩個(gè)基因突變，則病情是嚴(yán)重的抵抗，也有報(bào)道同卵雙生子同時(shí)有SRTH。

　　病因

　　SRTH的確切病因不清楚，絕大多數(shù)是由于甲狀腺激素受體基因發(fā)生突變。最常見(jiàn)的是甲狀腺激素受體基因核苷酸發(fā)生變化或者缺失，使甲狀腺激素受體的氨基酸順序發(fā)生變化，導(dǎo)致受體結(jié)構(gòu)和功能的變化，對(duì)甲狀腺激素發(fā)生抵抗或不敏感;其次為甲狀腺激素受體數(shù)目減少，導(dǎo)致甲狀腺激素作用減弱;還有甲狀腺激素受體后作用發(fā)生障礙也可引起SRTH。

　　最常見(jiàn)的為甲狀腺激素受體(thyroid hormone receptors,TRs)β型功能區(qū)配體結(jié)合缺陷，基因位于第3號(hào)染色體的短臂上;其次為甲狀腺激素受體親和力減低。由于抵抗程度不同，臨床表現(xiàn)不同，對(duì)甲狀腺激素敏感的器官的臨床表現(xiàn)突出。如果心臟對(duì)甲狀腺激素抵抗較輕，患者表現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速等。

　　甲狀腺激素抵抗主要是T3核受體缺陷，體外培養(yǎng)的淋巴母細(xì)胞也表現(xiàn)對(duì)甲狀腺激素抵抗，研究證明患者外周血淋巴細(xì)胞T3核受體和T3的親和力只為正常對(duì)照組的1/10;也有作者證明患者淋巴細(xì)胞結(jié)合甲狀腺激素的Ka值是正常的，但結(jié)合容量減低;還有的患者淋巴細(xì)胞T3核受體正常，但其他組織如垂體、肝臟、腎臟、心臟存在T3核受體缺陷。

　　甲狀腺激素受體TR-α和TR-β基因分別位于第17染色體和第3染色體上。全身性SRTH的研究發(fā)現(xiàn)，T3核受體區(qū)的β基因發(fā)生了點(diǎn)突變，即甲狀腺激素受體β基因中有一個(gè)核苷酸被另一個(gè)核苷酸代替，從而導(dǎo)致甲狀腺激素受體中相應(yīng)位置的氨基酸被另一個(gè)氨基酸取代使受體功能表現(xiàn)異常;或者數(shù)個(gè)堿基對(duì)缺失;或者單個(gè)核苷酸缺失;或者核苷酸插入;或者發(fā)生數(shù)個(gè)堿基復(fù)制等等。點(diǎn)突變出現(xiàn)在T3核受體和T3結(jié)合區(qū)的中部及羥基端，導(dǎo)致激素和受體親和力減低。患者多為雜合子，即只要有一條T3核受體β等位基因點(diǎn)突變即可發(fā)病，屬于常染色體顯性遺傳。也有少數(shù)全身激素抵抗的患者T3核受體β基因有大片丟失，即甲狀腺激素受體基因中一個(gè)編碼，氨基酸密碼子突變?yōu)榻K止密碼子，使表達(dá)的甲狀腺激素受體過(guò)早終止密碼子導(dǎo)致甲狀腺激素受體丟失了部分氨基酸，這種氨基酸缺失可以是單個(gè)，也可以是多個(gè)。出現(xiàn)在受體DNA結(jié)合區(qū)及T3結(jié)合區(qū)上，患者均表現(xiàn)純合子，即必須兩條等位基因同時(shí)發(fā)生基因缺失才會(huì)發(fā)病，遺傳方式為常染色體隱性遺傳。臨床上表現(xiàn)為多樣性，可能因?yàn)榛蛲蛔兓蛉笔У亩嘧冃裕皇鞘荏w數(shù)量減少的多樣性而甲狀腺激素受體α基因突變很少有報(bào)道。

　　對(duì)選擇性垂體抵抗患者也發(fā)現(xiàn)有T3核受體β2基因突變，這種基因只分布在垂體和一些神經(jīng)組織中，所以臨床僅僅表現(xiàn)垂體抵抗;另一種原因是垂體組織中使T4脫碘生成T3的特異性Ⅱ型-5’脫碘酶有缺陷，表現(xiàn)垂體組織抵抗。鏡下染色體沒(méi)有發(fā)現(xiàn)異常，異常發(fā)生在分子DNA水平。總之SRTH發(fā)病機(jī)制是在分子水平上，是一種典型的受體病。

　　有關(guān)SRTH患者的病理性改變報(bào)告很少，從一例患者肌肉活檢，電鏡下發(fā)現(xiàn)線粒體腫脹和甲亢相似。用甲苯胺藍(lán)染色皮膚成纖維細(xì)胞，光鏡下發(fā)現(xiàn)中度至重度異染粒，在甲減黏液性水腫皮膚也有這種細(xì)胞外異染物質(zhì)沉積，在SRTH中這種表現(xiàn)可能是皮膚組織甲狀腺激素作用降低引起，甲狀腺激素治療并不能使SRTH患者成纖維細(xì)胞的異染粒消失。從活檢或外科手術(shù)取得患者的甲狀腺組織見(jiàn)到濾泡上皮有不同程度的增生，有些患者呈現(xiàn)腺瘤樣甲狀腺腫或者膠質(zhì)樣甲狀腺腫或者正常的甲狀腺組織。

　　臨床表現(xiàn)

　　由于激素低抗的范圍不同，可以分成三類：

　　1.全身性甲狀腺激素抵抗綜合征：垂體和周圍組織皆抵抗，由于低抗程度不同，又分為甲狀腺功能正常型(代償型)和甲狀腺功能減低型(失代償型)。

　　代償型病情較輕，臨床表現(xiàn)為甲狀腺功能正常，只是有不同程度的甲狀腺腫大和骨化中心延遲，血清T4、T3、FT4和FT3均升高，TSH增高或正常。TRH興奮試驗(yàn)后，TSH分泌增加或正常，外源性給予大量T4或T3后，卻不能遏制TSH分泌。

　　失代償型特征是血清甲狀腺激素升高并伴甲狀腺功能減低癥的臨床表現(xiàn)如伴智力低下、甲狀腺腫大、第四掌骨短、先天性聾啞等，血清T4、T3、FT4和FT3均升高，但TSH正常。TRH興奮試驗(yàn)后，TSH分泌增加，外源性給予大量T4或T3后，卻不能遏制TSH分泌。

　　2.選擇性外周組織對(duì)甲狀腺激素抵抗綜合征：本病特征為外周組織對(duì)甲狀腺激素抵抗，但垂體對(duì)甲狀腺激素不抵抗。臨床表現(xiàn)有甲狀腺腫大，無(wú)神經(jīng)性耳聾及骨骺愈合延遲，血清T4、T3、FT4、FT3和TSH均正常，但伴有臨床甲狀腺功能減退癥，給予大劑量甲狀腺激素可使病情好轉(zhuǎn)。因?yàn)榛?yàn)檢查其甲狀腺功能及TSH水平正常，因此臨床上對(duì)本型患者常常漏診或誤診。

　　3.選擇性垂體對(duì)甲狀腺激素抵抗綜合征：本病特征為垂體多有受累，對(duì)甲狀腺激素不敏感，而外周組織均不受累，對(duì)甲狀腺激素反應(yīng)正常，臨床表現(xiàn)為明顯的甲亢癥狀，血清TSH升高，卻無(wú)垂體分泌TSH瘤的存在。

　　本病由于組織對(duì)甲狀腺激素抵抗的程度和范圍不同，臨床上表現(xiàn)復(fù)雜多樣，以及一般醫(yī)院檢查條件所限或認(rèn)識(shí)不足，因此，診斷常有延誤或漏診，診斷較為困難。凡是有甲狀腺腫大(多為Ⅰ度或Ⅱ度)，甲狀腺激素水平升高，臨床甲狀腺功能正常或有甲減表現(xiàn)者均應(yīng)懷疑此病。如T4、 T3升高，而TSH正常或升高，應(yīng)做TRH興奮試驗(yàn)，以進(jìn)一步證實(shí)本病的診斷。如同時(shí)伴有家族性發(fā)病，TSH水平升高或正常、智力低下，骨骺成熟延緩，點(diǎn)彩狀骨骼，先天性聾啞過(guò)氯酸鹽試驗(yàn)陰性及TGAb及TMAb(TPOAb)陰性等，則為較典型的SRTH。

　　甲狀腺激素抵抗綜合征需與下例疾病相鑒別：

　　1.甲狀腺性甲亢：患者的T4、T3、FT4和FT3都是升高的，而TSH顯著受遏制;SRTH的TSH是正常或升高的; SRTH患者的性激素結(jié)合球蛋白是正常的，而甲亢患者的性激素結(jié)合球蛋白是升高的。

　　2.垂體性甲亢：垂體TSH腫瘤致甲亢的TSH不但升高，而且不受TRH的興奮刺激，顱腦CT和MRI的檢查可發(fā)現(xiàn)病灶，對(duì)診斷有幫助。

　　3遺傳性或獲得性甲狀腺結(jié)合球蛋白增多癥：甲狀腺結(jié)合球蛋白增多可以引起T4和T3升高，但FT4和FT3是正常的。

　　治療

　　SRTH臨床表現(xiàn)有所區(qū)別，故治療不同。未來(lái)可采用基因治療，目前治療應(yīng)注意以下幾個(gè)問(wèn)題：

　　1.是否應(yīng)用抗甲狀腺藥物治療 已知SRTH并不是由于甲狀腺激素水平升高所致，而是受體(T3核受體)對(duì)甲狀腺激素不敏感，血中甲狀腺激素水平升高并具有代償意義。使用抗甲狀腺藥物人為地降低血中T3、T4水平可能加重甲減表現(xiàn)，促進(jìn)甲狀腺腫加重，并促進(jìn)TSH分泌增多與垂體分泌TSH細(xì)胞增生與肥大，尤其是兒童甲減對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育不利，所以不主張采用抗甲狀腺藥物治療。只有對(duì)部分靶器官不反應(yīng)型患者，可在觀察下試用抗甲狀腺藥物治療，如療效不佳，及時(shí)停用。對(duì)于垂體性SRTH應(yīng)控制甲亢癥狀，可應(yīng)用抗甲狀腺藥物或131Ⅰ治療等。

　　2.甲狀腺激素治療問(wèn)題 可根據(jù)病情與類型應(yīng)用及調(diào)整，全身性SRTH患者一般不需甲狀腺素治療，甲減型可采用T4及T3治療，尤其是對(duì)嬰幼兒及青少年有益，可促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育，縮小甲狀腺腫及減少TSH分泌，一般采用左甲狀腺素鈉(L-T4)片，每次100～200μg，2次/d，應(yīng)用T3制劑也有療效。對(duì)于外周組織SRTH應(yīng)給予較大劑量的甲狀腺制劑可使病情好轉(zhuǎn)。

　　3.糖皮質(zhì)激素治療 糖皮質(zhì)激素可減少TSH對(duì)TRH的興奮反應(yīng)，但SRTH患者是否有反應(yīng)尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)，有人采用地塞米松，每次2～3mg，4次/d， 溴隱亭每天2.5mg及右甲狀腺素鈉(不是L-T4)片每次2mg，2次/d，發(fā)現(xiàn)療效甚好，但不宜長(zhǎng)期應(yīng)用，地塞米松的副作用較大。

　　預(yù)后及預(yù)防

　　SRTH是遺傳性受體疾病，尚無(wú)**治療方法，由于其臨床分類不同，治療反應(yīng)多不一致，大多數(shù)臨床學(xué)家普遍認(rèn)為垂體性SRTH的療效較好，而部分靶組織對(duì)SRTH的治療較困難。由于SRTH早期診斷多有困難，故對(duì)新生兒有家族史者應(yīng)進(jìn)行全面檢查，尤其是對(duì)智力低下聾啞和體型異常的患者更應(yīng)注意。SRTH絕大部分屬常染色體顯性遺傳對(duì)于育齡婦女有家族史者應(yīng)進(jìn)行教育建議是計(jì)劃生育或節(jié)育。