系統性紅斑狼瘡的發病原因，尚不完全清楚，一般認為是多因素的，可能與遺傳、性激素、環境等多種因素相互作用造成機體免疫功能紊亂關。 遺傳傾向

　　經大量研究表明，系統性紅斑狼瘡有遺傳傾向性及家族發病聚集性。當家庭中某一成員患系統性紅斑狼瘡，則其他成員的發病率增加，有5%-12%的一級親屬(父母、兄弟、姐妹)發病;同卵雙生同胞的系統性紅斑狼瘡發病一致率為25%- 70%，明顯高于異卵雙生子的1%-3%;某些人種的發病率顯著高于其他人種，如黑種人的發病率高于一般人群的3倍;人類遺傳基因研究發現：某些人類白細胞抗原(HLA)與系統性紅斑狼瘡的發病有關;先天性補體C4及C2的缺乏，也易發生系統性紅斑狼瘡。目前世界上許多風濕病學家正在尋找導致系統性紅斑狼瘡的致病基因。遺傳因素作為一個內因，還要有某些外因參與才可能發病。

　　雌激素的作用

　　系統性紅斑狼瘡好發于中青年女性，育齡期女性的發病率比同齡男性高9—13倍，但青春期前和絕經期后女性患病率低，僅略高于男性。正值育齡期的中青年女性，體內雌激素水平遠高于一般人群。通過大量的研究證實，雌激素對系統性紅斑狼瘡的發病起著重要的作用，它能遏制細胞免疫和增加自身抗體的形成。臨床實踐中也發現一些病人在月經初潮后或產后發病，口服含雌激素的避孕藥也可誘發本病，約1/3的系統性紅斑狼瘡病人，在妊娠期間病情惡化，或在分娩后疾病由原來的緩解期轉為活動期。

　　環境因素

　　環境因素在系統性紅斑狼瘡的發病中具有重要的意義。約 40%的病人暴露于陽光或紫外線中，可見面部蝶形紅斑加重，或出現新的皮損，或使全身癥狀加重，這種現象稱為光敏感。磺胺類、四環素等藥物因為能誘發光敏感，所以會增強紫外線的效應。含有補骨脂素的食物，如芹菜、無花果等具有增強系統性紅斑狼瘡病人光敏感的潛在作用。系統性紅斑狼瘡發病與病毒感染有關。在系統性紅斑狼瘡病人的肝、脾及白細胞組織中提取出C型病毒抗原，并在腎小球、血管內皮和皮膚損害部位發現類似包涵體成分，但至今尚未從系統性紅斑狼瘡病人組織中分離出C型病毒。此外，有人認為，系統性紅斑狼瘡發病與結核感染、鏈球菌感染及其他病毒感染，如麻疹病毒、EB病毒和風疹病毒感染有關，但均無肯定性依據。

　　普遍的看法認為是環境因素作用于一定遺傳背景的機體，包括性激素的影響諸因素作用形成的結果。因此，遺傳素質很強，則弱的環境刺激也可引起發病，反之，遺傳素質雖不很強，但環境刺激足夠強也可致病。