SLE(系統性紅斑狼瘡)合并妊娠研究進展

　　SLE(系統性紅斑狼瘡)合并妊娠研究進展

　　摘要 系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE) 好發于生育期女性,不可避免地會面臨婚姻和生育問題。近年來SLE女性患者妊娠已不視為禁忌。妊娠對SLE的病情會有影響，可誘發或加重SLE;反之，SLE也會影響妊娠的過程和結局，易發生流產、死胎、死產等胎兒丟失(fetal loss)情況及胎兒生長受限(FGR),也可發生新生兒紅斑狼瘡。了解妊娠時可能影響妊娠及胎兒的免疫學變化和激素水平變化，掌握好SLE患者的妊娠指針征，合理應用好免疫遏制劑，在控制好SLE活動的基礎上，使患者妊娠、分娩正常的胎兒，是臨床醫師面臨的重要課題。

　　關鍵詞 系統性紅斑狼瘡 妊娠 免疫遏制劑

　　系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)是一種多臟器多系統損害并伴多種免疫學指標異常的自身免疫性疾病。SLE發病率為75.4/10萬,好發于生育期女性,男女比例1:9,雖不影響女性患者的生育能力,但可影響胎兒。妊娠又可誘發SLE 復發或惡化,SLE與妊娠可相互影響。近年來,SLE女性患者妊娠已不視為禁忌,SLE與妊娠如何相互影響,什么條件下允許妊娠,如何及時控制SLE病情等一直備受關注?，F將對SLE和妊娠之間相互影響的認識及SLE患者妊娠期治療、監護的研究進展綜述如下。

　　一、正常妊娠的免疫機制

　　正常妊娠的過程,可視為同種異體器官的成功移植,其機制至今仍不清楚,主要表現為:妊娠期母體遏制性T細胞活性增高,而輔助性T細胞功能下降;自然殺傷(NK) 細胞反應性降低;母、胎細胞表面有遺傳遏制物存在,從而避免免疫反應發生;妊娠期間血清存在幾種免疫遏制因子,如甲胎蛋白(AFP),早期妊娠糖蛋白(EPG),胚胎免疫遏制因子(EASF)等,對母體免疫反應起調節作用,使胎兒不受排斥;妊娠期血清封閉性IgG可阻斷母體淋巴細胞對滋養層細胞的毒性作用;體內激素水平大幅度增高從而遏制細胞免疫[1]?？傊?妊娠期間母體細胞與體液免疫功能均有所下降,對保護胎兒免遭母體排斥,維持妊娠的順利進行有重要作用

　　二、SLE對妊娠的影響

　　SLE并不影響婦女的生育能力,但對妊娠的過程和結局有影響。SLE患者一旦妊娠,即可能處于高危狀態,易發生流產、死胎、死產等胎兒丟失(fetal loss)情況及胎兒生長受限(FGR),也易發生妊娠期高血壓疾病[2-5]。

　　1、對母體的影響

　　SLE導致孕婦病情加重及妊高征發生率增高,穩定期SLE腎炎妊高征的發生率為8.3 % ,活動期則為45.0 % ,且二者較難鑒別，SLE的腎臟病變導致高血壓,可引起子宮、胎盤血管痙攣,胎兒、胎盤血液胎盤循環障礙。孕婦病死率為50%～80% ,胎兒的病死率為12.9 %～45.5 %。SLE 腎炎的孕婦子癇發生率為64%。SLE 孕婦存在著凝血、抗凝、纖溶之間的不平衡,使其產后有出血傾向[6]。

　　2、SLE 對胎兒的影響

　　SLE 孕婦的廢胎(自然流產和死產)、早產的發生率均高于正常人群,且均明顯高于發病前。早產發生的主要原因是胎膜早破(PROM) ,且早產與少女妊娠、雷諾現象和高血壓有關。SLE活動性、激素量和血清學檢查與PROM的發生均無直接關系。

　　SLE孕婦胎盤絨毛發育不良,其病理改變為:絨毛內部分或大部分血管壁增厚,管腔變窄,血管內血栓形成,甚至管腔閉塞。影響絨毛的物質交換功能,使胎兒經母體獲得氧氣和營養物及排泄代謝產物途徑受阻,導致宮內發育遲緩(IUGR)、胎兒窘迫及胎死宮內;另用免疫組化法檢查胎盤絨毛血管壁,多處有 IgG、IgA、C3 沉積, 提示SLE妊娠時胎盤存在免疫損害,造成小動脈管壁缺血缺氧及纖維素樣壞死和急性動脈粥樣硬化,從而引起胎盤發育不良、絨毛生長受損[6]。

　　妊娠意外的高發生率主要與抗磷脂抗體(aPL)形成的微小血栓有關,普遍認為aPL中狼瘡抗凝物(LA)和抗心磷脂抗體(aCL)是SLE妊娠患者的兩項主要危險因素[6]。有學者認為aCL在預測廢胎方面較LA敏感,而LA更特異,這個問題眾說不一。aPL中兩項或更多的抗體陽性可能更精確地預示習慣性流產的發生。檢測血中的各種磷脂抗原的IgG和IgM抗體來綜合分析可判斷廢胎的發生。aPL導致胎兒死亡的機制主要考慮為:①aPL與血管內皮細胞或血小板的磷脂反應,引起血液的高凝狀態及血栓形成。②aPL與胎盤組織的磷脂反應,激活TXA2導致血栓形成,造成胎盤絨毛的功能障礙。③aPL與血清蛋白中的β2-GP1和磷脂的復合物反應導致血栓形成[7]。

　　3、SLE對新生兒的影響

　　SLE患者妊娠時,可使胎兒、新生兒受累,胎兒發育異常,低體重兒出生率明顯增加,新生兒可發生類狼瘡綜合征或新生兒紅斑狼瘡(NLE),如狼瘡皮疹、血小板減少癥等,先天性心臟畸形,如房、室間隔缺損、心臟傳導阻滯等,阻塞性黃疸,新生兒顱內出血等。

　　SLE孕婦其新生兒有新生兒狼瘡(NLE),多在分娩時發現，表明SLE有遺傳易感性,考慮為抗核抗體(ANA)通過胎盤到達胎兒體內,引起新生兒紅斑狼瘡。新生兒紅斑狼瘡以一過性皮膚損害和先天性心臟傳導阻滯為主要臨床表現,幾乎均發生于抗Ro(SS -A)自身抗體陽性母親的子女,患者的心肌組織中可檢出Ro及La(SS-B)抗體,這些抗體可能會損傷房室束和房室結,造成長期性損害,表現為不完全或 Ⅲ度房室傳導阻滯。對心臟損害的機制Buyon JP等學者進行了系列研究，認為抗SS-A/Ro及SS-B/La抗體遏制心肌對對凋亡細胞的去除，使得凋亡細胞聚集從而促進炎癥反應和瘢痕形成。因而對 SLE患者子代應追蹤觀察到青春期以后[8-10]。另外,人類白細胞抗原(HLA) -B8、DR3陽性孕婦亦易發生新生兒完全性心臟傳導阻滯。

　　三、妊娠對SLE的影響

　　一般認為,妊娠不改變SLE的長期預后,但在妊娠早期和產褥期病情可能加重。綜合文獻描述,SLE患者妊娠期及產褥期總的病情活動率為50%～70% ,約2/3的SLE妊娠者病情惡化。妊娠期和產后可能使SLE活動或加重的主要影響因素[11]:

　?、偃焉锛又亓艘呀浭芾鄣男呐K、腎臟的負擔,誘發SLE活動。

　?、谌焉锲谠黾拥奶瞧べ|激素在產后迅速下降,出現反跳式病情化。

　　③妊娠過程中的性激素變化,機體免疫反應增強。

　　多數文獻認為妊娠階段SLE的發作主要累及皮膚、關節,小部分有腎臟、血液及神經系統受累。引起SLE 病情加重的危險因素包括：懷孕前3～6個月病情活動或伴有腎臟病變,輕型SLE妊娠期很少加重。SLE妊娠期先兆子癇和高血壓發生率增高。20%左右的 SLE可能在妊娠期發作,因此青年婦女在妊娠或產后出現難以解釋的皮疹、關節炎、脫發、蛋白尿、精神癥狀、舞蹈病、腦膜炎、心包炎和血管炎等,應高度懷疑 SLE。至于SLE易在妊娠哪一階段發生尚無定論,因而在整個妊娠期及產后均需嚴密監護患者病情變化。

　　四、SLE患者妊娠適應證

　　目前,大多數學者認為,SLE 女性患者可以妊娠,但應掌握好妊娠適應證。De Band 等報道,SLE 患者病情穩定達6個月,每天服用強的松劑量低于10mg時建議妊娠,有活動性腎炎患者則不建議妊娠[12]。Wechsler等[13]認為,SLE 病情穩定至少1年,進行指導性妊娠,整個妊娠預后改善,高血壓和腎臟疾病是妊娠的不利因素,血清肌酐值超過150μmol/L是妊娠的禁忌證。 Julkunen報道[14],LN患者病情穩定至少3個月,血清肌酐值小于140μmol/L ,尿蛋白少于3g/24 h ,血壓得到控制時,通常妊娠結局良好,但胎兒流失危險性高于正常人群2～3倍。

　　盡管對SLE 患者允許妊娠的條件認識不一,難以制定統一標準,但歸納起來有以下幾點可供參考:

　?、?SLE經正規治療,病情緩解至少6個月,潑尼松維持量≤10mg/d;

　?、?無SLE引起的腎臟等重要內臟器官和中樞神經系統病變;

　?、?妊娠前未使用免疫遏制藥物或停用免疫遏制藥物6個月以上;

　　④ 無糖皮質激素所致的嚴重副作用;

　　⑤ 伴有SLE 腎病者血肌酐值小于140μmol/L,尿蛋白少于3g/24h,無高血壓可考慮妊娠。

　　如果SLE處于活動期,使用潑尼松劑量> 15 mg/d,有重要臟器受累,則此時不應選擇妊娠。但一旦避孕失敗,必須注意不可隨意終止妊娠,因為終止妊娠不僅不會改變SLE病情,反而可能促使病情加重。

　　當SLE患者伴有心內膜炎、心肌炎、心功能衰竭、進展型腎小球腎炎、腎功能衰竭、腎病綜合征時應終止妊娠[15],在妊娠早期及時進行治療性流產;在孕33周以后,估計胎兒體重為2kg左右,有計劃地干預性終止妊娠,早產比一味等待自然分娩要好。

　　五、妊娠期狼瘡活動情況監測

　　孕期監測抗心磷脂抗體有助于病情的監測及妊娠結局的判斷,最常用的是監測抗磷脂抗體(aCL)、抗β-GPI抗體。盡管IgA aCL通常與IgG和/或IgM aCL一同出現,但是IgA aCL在妊娠發病患者中增高,IgA aβ-GPI不能用于鑒別患者的繼發性抗磷脂綜合征和妊娠發病情況[16]。常用的一些檢測妊娠期狼瘡活動的方法有妊娠期全身性紅斑狼瘡活度指數(systemic lupus erythematosus in pregnancy activity index , SLEPDAI)、改良狼瘡活性測定法(modified lupus activity measurement , m-SLAM) 及妊娠期狼瘡活度指數(lupus activity index in pregnancy,LAI-P)[17]。已知狼瘡患者抗磷脂抗體的出現同妊娠發病率有關,但在抗磷脂抗體陰性的狼瘡患者中,妊娠失敗同網狀青斑的分布獨立相關[18]。除常用的aCL和抗β-GPI抗體外,測定抗凝血酶原抗體(anti-PT antibodies)也可用來做SLE 患者血栓形成風險的預后評價,抗錨定蛋白(anti-Anx V antibodies)可能在反復妊娠丟失方面起重要作用[19]。

　　在選擇妊娠及妊娠過程中,還應與產科醫師應密切協商配合。在妊娠早、中、晚期分別進行心電圖、肝功能、腎功能、自身抗體和補體的監測,了解SLE病情變化,并通過自測胎動、B超檢查、動態觀察血或尿雌三醇含量來了解胎兒大小、羊水量、胎盤功能和成熟度,判斷胎兒宮內安全程度。

　　五、治療

　　1、用藥選擇

　　SLE患者妊娠早期、產前和產后為避免病情復發或加重,優選應用潑尼松、潑尼松龍,因為胎盤產生11-β去氫酶可以將潑尼松氧化為無活性的11-酮基形式,避免了藥物對胎兒的不良影響。地塞米松及倍他米松不能被11-β去氫酶氧化滅活,所以不適于妊娠期常規應用[20]。非甾體抗炎藥及水楊酸鹽因遏制前列腺素合成可致產程延長、畸胎、胎兒過度成熟及增加產后出血,故應避免使用。多數免疫遏制藥物有致畸胎及遏制新生兒免疫反應的作用,故應慎用或不用免疫遏制藥物。抗瘧藥服用后在人體內分布以眼色素層濃度較高,能否引致胎兒眼損害仍需探討。Parke報道8例SLE患者的9次妊娠期間用羥基氯喹治療,胎兒無異常,停用羥基氯喹,可引起SLE復發及影響妊娠[21]。Gordon報道靜脈應用免疫球蛋白治療SLE,其危險性較小,可減輕自身抗體介導的病變,改善胎盤功能及胎兒發育不良[22、23]，妊娠期免疫遏制劑應用的選擇見表1。

　　2、一般孕期強的松可用至5～15mg/d ,若伴有并發癥,可增至15～25mg/d ,活動期需要加大劑量,伴有合并癥時仍需繼續使用強的松,在妊娠晚期可加用地塞米松,并能促胎兒肺成熟。

　　3、分娩當日起加用氫化可的松100～200mg/d ,靜滴3天,產后強的松量為產前的加倍量,在產后2～4周后逐漸減量,產后也可加用地塞米松,在原有強的松維持量基礎上每天用地塞米松10mg靜脈點滴。產后還可用免疫遏制劑。

　　4、當出現合并癥時,要對癥治療。

　　SLE患者妊娠期的治療方案應由各相關學科醫生根據患者具體情況共同謹慎制定,并嚴密觀察監護。在合理治療下,多數SLE患者可以完成妊娠而無嚴重的并發癥,甚至人工生殖技術也可以安全地用于SLE患者。

　　六、SLE 患者合并妊娠的護理

　　定期檢查孕婦各項指標;保證足夠的營養和休息,高蛋白、高纖維素、低鹽飲食;嚴密觀察孕婦的主述及癥狀,尤其對腎炎型患者,加強血壓的監測，及早發現狼瘡惡化。SLE 孕婦的胎兒屬高度危險兒,妊娠晚期定期對胎兒監護,如生物物理評分、血尿雌二醇、血胎盤催乳素測定聯合監測。若母體及胎兒無明顯并發癥,按一般孕婦處理, 陰道分娩時盡量縮短第二產程;有胎兒窘迫或母體心肝腎功能障礙時,以剖宮產為宜[24]。SLE患者有血栓形成和出血傾向,?？梢鹬委熜粤鳟a和生產時出血較多，應預防產后出血。SLE 患者多患有憂郁癥,擔心妊娠對病情和胎兒的影響,心理護理至關重要，應加強心理護理。在避孕方法上，由于SLE患者易并發感染,一般不宜采用宮內節育器避孕。口服避孕藥時應選擇僅含孕激素類,以避免雌激素誘使SLE復發。使用陰道隔膜和含殺精藥物的避孕藥也是安全有效的避孕方法。

　　七、小結

　　本文就妊娠對SLE的影響、SLE對妊娠的影響、SLE妊娠適應征、治療、護理等方面進行了綜述,對SLE合并妊娠患者進行合理的治療、監護、管理,對患者本身的預后及胎兒的健康生長有著重要的臨床意義。